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溶酶体膜的完整性对于细胞稳态和存活至关重要。转运必需内体分选复合物（ESCRT）I–III 的募集和组装是响应迅速的膜修复通路，然而最上游的 ESCRT-I 究竟是如何辨认受损的溶酶体膜，以及谁负责召集修复"工程队"，仍是该领域长期悬而未决的核心问题。
2026年6月3日，加州大学伯克利分校的 Roberto Zoncu 及 Aakriti Jain 团队在Nature上发表了题为“LASER couples damage sensing to ESCRT assembly for lysosome repair”的研究论文。该研究通过全基因组 CRISPRi 筛选鉴定出 LASER——一种感知溶酶体膜损伤并连接 ESCRT 依赖性膜修复的多组分蛋白组装体，从而在分子层面将“膜损伤感知”与"膜修复"直接相连通。
研究团队首先开展全基因组 CRISPRi 筛选，锁定了一个此前与溶酶体修复毫无关联的蛋白 TFG。基于牛津仪器 Dragonfly 高速转盘共聚焦系统对溶酶体损伤试剂 LLOMe 诱导的 mCherry-Gal3 的招募进行成像（见图1），以考察溶酶体膜的通透效果。更重要的是，研究发现 TFG 的缺失会显著影响溶酶体膜的修复，ESCRT-III 亚基 CHMP4B 和关键的 ESCRT-I 亚基 TSG101 均无法聚集到破损的溶酶体，这表明 TFG在受损溶酶体的 ESCRT 组装修复过程的关键作用。
图1：mCherry-Galectin-3 和 LAMTOR4(溶酶体标记物)的免疫荧光代表性成像图。
那么 TFG 如何找到受损溶酶体？进一步，基于牛津仪器 BC43 智能显微成像系统进行高灵敏共聚焦成像及 IMARIS 多维图像分析软件进行反卷积超分辨处理发现，在经过 LLOMe 处理的多个细胞系中，TFG 广泛地聚集在溶酶体附近（见图2）。这种聚集是由于 TFG 从内质网出口位点（ERES）重定位至受损的溶酶体（见图3）。成像实验还表明，特异性的受损溶酶体 TFG 修复招募是一个钙依赖性过程，并且 TFG 是与 ATG8 蛋白（LC3/GABARAP）结合，从而在受损的溶酶体膜上组装形成 LASER。
图2：TFG和LAMP2（溶酶体标记）在HeLa细胞（a,b）或 U2OS 细胞（c,d）中的代表性共定位成像图及定量分析。
图3：U2OS细胞中TFG和SEC31A（ERES标记）的免疫荧光染色图像及共定位分析。
生化分析表明，TFG 除了与 ATG8 结合，还通过其 PSAP 基序直接与 ESCRT-I 组分 TSG101 的 UEV 结构域相互作用，显著增强 ESCRT 在膜上的富集。此外，在遗传性痉挛性截瘫（HSP）患者来源的成纤维细胞中，还发现 R106C 突变会导致 TFG 无法有效支持 ESCRT 在受损溶酶体处的膜修复，提示溶酶体修复缺陷是驱动 TFG 相关神经退行性疾病的关键病理机制之一。
综合而言，该研究系统地揭示了 LASER 以TFG 为核心，通过识别膜上 ATG8 蛋白（LC3/GABARAP）招募ESCRT-I亚基TSG101，驱动ESCRT-I–II–III顺序聚合完成溶酶体膜修复。该研究解答了"ESCRT-I如何识别受损溶酶体膜"这一长期悬而未决的问题，还证明HSP相关TFG突变会损坏该修复通路，提示溶酶体修复缺陷是TFG相关神经退行性病变的驱动机制。
牛津仪器“BC43 智能显微成像 & Dragonfly 显微成像采集+IMARIS 数据分析”的一站式解决方案，支持从亚细胞结构/细胞的高灵敏高清共聚焦图像采集，到成像数据的精准可视化/量化分析，能够为溶酶体生物学、膜损伤修复与神经退行性疾病机制等研究提供强有力的技术支撑。
Goul, C. S., Jain, A., et al. LASER couples damage sensing to ESCRT assembly for lysosome repair. Nature 2026, 656, 216–225.
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